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業(yè)內(nèi)人士都在看！2015年中國制藥行業(yè)9大重磅關(guān)注點 |
作者： 來源： 發(fā)布時間：2014-11-21 |
經(jīng)過2014年的日日夜夜，中國制藥行業(yè)在逐漸成熟。即使這樣，中國制藥行業(yè)還是存在一些不足，一些缺陷。在即將到來的2015年，中國制藥行業(yè)會如何發(fā)展？在市場競爭洪流中的中國制藥企業(yè)，會如何面對日益加劇的競爭壓力，都是需要我們深思的。結(jié)合過去幾年的審讀和觀察，筆者對2015年中國制藥行業(yè)的諸多關(guān)注點，進行一一介紹和盤點。
歲末年初，應(yīng)該是反思的季節(jié)，也是對未來展望的季節(jié)。經(jīng)過2014年的日日夜夜，中國制藥行業(yè)在逐漸成熟。即使這樣，中國制藥行業(yè)還是存在一些不足，一些缺陷。在即將到來的2015年，中國制藥行業(yè)會如何發(fā)展？在市場競爭洪流中的中國制藥企業(yè)，會如何面對日益加劇的競爭壓力，都是需要我們深思的。結(jié)合過去幾年的審讀和觀察，筆者對2015年中國制藥行業(yè)的諸多關(guān)注點，進行一一介紹和盤點。
一．2010版GMP的全面實施
在2011年3月1日以后，中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）就開始深刻地影響著中國制藥行業(yè)，也必將成為近幾年制藥行業(yè)人口中的熱詞。CFDA要求：自2011年3月1日起，凡新建藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建（改、擴建）車間均應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的要求�，F(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產(chǎn)，應(yīng)在2013年12月31日前達到《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求。其他類別藥品的生產(chǎn)均應(yīng)在2015年12月31日前達到《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求。未達到《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求的企業(yè)（車間），在上述規(guī)定期限后不得繼續(xù)生產(chǎn)藥品。可以說，這樣的要求，對于中小型制藥企業(yè)，是非常大的壓力。
到2013年12月31日，據(jù)統(tǒng)計，當(dāng)時通過2010版GMP的各類無菌制藥、生物制品、血液制品企業(yè)數(shù)量為796家企業(yè)全部或部分車間通過認(rèn)證，占比60.3%。
截止到2014年11月20日，根據(jù)CFDA數(shù)據(jù)庫檢索，中國制藥企業(yè)獲得2010版GMP證書的數(shù)量為4130張（包括無菌制藥企業(yè)和非無菌制藥企業(yè)），而估計全國制藥企業(yè)總數(shù)在6000家左右，通過率為70%不到。
根據(jù)CFDA要求，到2015年12月31日，所有類別的藥品生產(chǎn)企業(yè)，都應(yīng)該達到符合2010版GMP的要求，否則就需要停車整頓�？梢哉f，這一輪制藥行業(yè)的洗牌，必將對產(chǎn)業(yè)發(fā)展和制藥企業(yè)的研發(fā)方向調(diào)整，產(chǎn)生很大的影響。
二．2015版藥典對質(zhì)量管理的影響
在2011年開始，中國藥典委就啟動了2015版藥典的編撰工作。經(jīng)過近5年的努力，2015版藥典已經(jīng)初具雛形，預(yù)計2015年下半年頒布生效。2015版藥典在整體結(jié)構(gòu)上會和現(xiàn)行的2010版藥典不同，將增加第四部，專門收載輔料和附錄的內(nèi)容。另外，2015版藥典還具有如下一些特征：
---收載內(nèi)容大幅度增加，2015版藥典擬收載5800個品種，比2010版藥典增加1200多個，修訂品種751個。
---通過藥典凡例、通則、總論的全面增修訂，從整體上進一步提升了對藥品質(zhì)量控制的要求，完善了藥典標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)規(guī)定，使藥典標(biāo)準(zhǔn)更加系統(tǒng)化、規(guī)范化。
---對于藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)會大幅度提高要求。據(jù)統(tǒng)計，藥用輔料品種增加至260個，并專門編撰第四部收載輔料的標(biāo)準(zhǔn)。同時，對于無菌藥品使用的輔料，明確提出需要注射級輔料或者無菌級輔料。藥用輔料擬新增128個，共計260個，增長率高達97%。
---安全性控制項目大幅提升，這一點在中藥品種方面表現(xiàn)的尤其明顯。例如，2015版藥典制定了中藥材及飲片中二氧化硫殘留量限度標(biāo)準(zhǔn)，推進建立和完善重金屬及有害元素、黃曲霉毒素、農(nóng)藥殘留量等物質(zhì)的檢測限度標(biāo)準(zhǔn)；加強對重金屬以及中藥材的有毒有害物質(zhì)的控制等。
---增強藥典的時效性。從2015版藥典開始，會每年出版一個增補版，隨時修訂和完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容，以滿足日益發(fā)展的制藥行業(yè)的要求。
筆者通過分析，認(rèn)為2015版藥典實施后，會在分析儀器、對照品、試劑采購和微生物檢驗室的改造方面，給中國制藥企業(yè)造成一定的成本壓力。
三．《藥品注冊管理辦法》的修訂
目前的《藥品注冊管理辦法》是2007年頒布的，已經(jīng)經(jīng)過7個年頭。隨著近幾年藥品研發(fā)行業(yè)的發(fā)展，先行版《藥品注冊管理辦法》不管是從法規(guī)關(guān)系上，還是從內(nèi)容的規(guī)范和適應(yīng)性方面，都顯得不能適應(yīng)迅速發(fā)展的中國藥品研發(fā)行業(yè)的發(fā)展。
因此，CFDA在2014年多次召開內(nèi)部會議，起草和研討新版的《藥品注冊管理辦法》。在2014年5月，CFDA召集行業(yè)內(nèi)骨干制藥企業(yè)的研發(fā)高管，推出最新版本的征求意見稿。這份征求意見稿，體現(xiàn)了如下特點：
---對藥品研發(fā)企業(yè)的制度建設(shè)和文件管理，提出了更明確要求。例如，第十三條增加了新的內(nèi)容：申請人應(yīng)當(dāng)保存藥品注冊相關(guān)資料至藥品批準(zhǔn)文件注銷后5年。
---強化動物安全性試驗的操作規(guī)范性。例如，第二十二條明確要求，藥物臨床前研究在獲得《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證的機構(gòu)進行。這也是和舊的法規(guī)不同之處。原來規(guī)定某些產(chǎn)品可以不在GLP認(rèn)證機構(gòu)進行試驗，現(xiàn)在提高要求，一律在GLP認(rèn)證機構(gòu)進行試驗。
---公開臨床試驗的注冊登記信息，便于接受公眾階段。例如，第三十七條增加內(nèi)容：臨床試驗的相關(guān)信息應(yīng)在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺備案并公示。這樣做的目的是增加臨床試驗的信息透明度，以便更好的監(jiān)管臨床試驗，不斷促進臨床試驗的發(fā)展。
---在臨床試驗期間，藥品申請者提出變更的管理更靈活。例如，第五十條的內(nèi)容是：新藥在臨床試驗期間需要變更申請人的，化學(xué)藥品和生物制品在III期臨床試驗前需要調(diào)整生產(chǎn)工藝、處方、規(guī)格以及變更生產(chǎn)場地的，可以補充申請的形式申報，并提供相關(guān)的證明性文件和研究資料。中藥制劑工藝、規(guī)格的變更執(zhí)行《中藥注冊管理補充規(guī)定》。這一條增加的目的是為了更好的完善審評機制，對審評中出現(xiàn)的這類問題進行規(guī)范管理。實際上，藥品研發(fā)是一個很漫長的過程，在這期間，隨著研發(fā)團隊對產(chǎn)品、工藝、處方和相關(guān)信息的不斷認(rèn)識加深，變更不可避免的出現(xiàn)。以往的法規(guī)都此規(guī)定是空白，導(dǎo)致了研發(fā)申報團隊面臨實際困難時，無合適途徑反映自己最新的研發(fā)信息認(rèn)知。實際上，這嚴(yán)重制約了研發(fā)的動態(tài)深化和更新，也造成了一些企業(yè)不得不作假，硬著頭皮做下去的情況。
---對可以免臨床的產(chǎn)品，規(guī)定不同程序，以體現(xiàn)靈活性。例如，第八十條增加內(nèi)容：技術(shù)審評認(rèn)為可以免做臨床試驗的，按照本辦法第八十二條的有關(guān)規(guī)定實施生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。新增內(nèi)容的原因是，現(xiàn)行做法是“一報兩批”，這樣現(xiàn)場核查在審評之前進行，導(dǎo)致企業(yè)負(fù)擔(dān)很重。新的條款內(nèi)容將免做臨床試驗的品種的現(xiàn)場核查要求，后置于審評之后。
當(dāng)然了，新的《藥品注冊管理辦法》變更之處，除了上述介紹之外，還有很多新穎之處，明顯體現(xiàn)了和上位法的結(jié)合，以及和現(xiàn)實操作管理一致性的結(jié)合。
無論如何，新的《藥品注冊管理辦法》的頒布實施，都是2015年中國制藥企業(yè)所期待和關(guān)注的一個熱點，也必將對中國制藥行業(yè)產(chǎn)生更深遠(yuǎn)的影響。
四．生物類似藥方興未艾
隨著化學(xué)仿制藥的大力發(fā)展，生物類似藥（biosimilar）的發(fā)展也日益成為中國藥品監(jiān)管機構(gòu)不可回避的話題。在2014年初，CFDA審評中心多次組織行業(yè)內(nèi)部專業(yè)人士進行研討，以期對生物類似藥的多個技術(shù)話題，獲得一致的認(rèn)識。
經(jīng)過多次溝通和研討，在2014年10月29日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）下屬藥品審評中心發(fā)布了中國關(guān)于生物類似藥的第一個指導(dǎo)原則---《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》。可以說，這個指導(dǎo)原則就像一個大型工程的第一塊磚，具有很大的意義。
這份指導(dǎo)原則，對于生物類似藥的定義和適用范圍、參照藥（RLD）的定義和選擇原則、第三．研發(fā)和評價的基本原則，以及藥學(xué)研究的主要考慮點、非臨床研究的主要考慮點、臨床研究的主要考慮點都進行了明確的規(guī)定；必將對中國生物類似藥的研發(fā)和制造，產(chǎn)生很大的影響。
根據(jù)指導(dǎo)原則要求，目前生物類似藥的研發(fā)主要針對結(jié)構(gòu)和功能明確的治療用重組蛋白質(zhì)制品。對聚乙二醇等修飾的產(chǎn)品及抗體偶聯(lián)藥物類產(chǎn)品等，按生物類似藥研發(fā)時應(yīng)慎重考慮。
在2015年，預(yù)計CFDA還會不斷推出和生物類似藥相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，以逐步豐富和完善這一類產(chǎn)品的監(jiān)管法規(guī)體系。這必然會對這一細(xì)分行業(yè)的發(fā)展產(chǎn)生很大的影響。
五．藥品監(jiān)管模式的立體變化
隨著2010版GMP的實施，中國制藥企業(yè)受到了很大影響。為了適應(yīng)社會發(fā)展的需求和不斷促進企業(yè)更好的成長，CFDA也在不斷調(diào)整自身的行政行為，變更監(jiān)管模式。有如下幾個變化趨勢：
---2013年10月29日，CFDA發(fā)布《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于藥品GMP認(rèn)證檢查有關(guān)事宜的通知》（食藥監(jiān)藥化監(jiān)〔2013〕224號），提出：在新藥及按新藥程序申報的藥品注冊過程中，企業(yè)申請注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時，可同時申請藥品GMP認(rèn)證，注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查與藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查可同時進行。藥品GMP認(rèn)證由總局負(fù)責(zé)組織實施的，由總局藥品認(rèn)證管理中心合并檢查；藥品GMP認(rèn)證由省局負(fù)責(zé)組織實施的，由總局藥品認(rèn)證管理中心組織省局聯(lián)合進行合并檢查。合并檢查須同時滿足上述兩項檢查的要求，符合要求的，在企業(yè)取得該品種藥品批準(zhǔn)文號后，按程序發(fā)給《藥品GMP證書》。
可以說，這個通知體現(xiàn)了監(jiān)管模式的重大轉(zhuǎn)變。將現(xiàn)場核查和GMP認(rèn)證的二次檢查合并為一次，可以節(jié)約企業(yè)的成本，也可以簡化藥品上市的流程。到目前為止，已經(jīng)有6家以上的企業(yè)按照這種程序完成了現(xiàn)場核查和GMP認(rèn)證檢查。
---CFDA確定，在2010版GMP認(rèn)證基本結(jié)束后，將GMP認(rèn)證權(quán)力全部下放到各省局來負(fù)責(zé)執(zhí)行。目前的情況是分為二級認(rèn)證，省局只負(fù)責(zé)轄區(qū)內(nèi)口服藥品、無菌原料藥和無菌滴眼劑的認(rèn)證。新的模式實施以后，省局就開始要負(fù)責(zé)轄區(qū)內(nèi)的全部藥品監(jiān)管。這個措施也可以節(jié)約企業(yè)成本，促進企業(yè)認(rèn)證流程加速。但是令人擔(dān)憂的，有些省局監(jiān)管力量很弱，是否有能力監(jiān)管轄區(qū)內(nèi)的無菌制藥企業(yè)，令人憂慮。
總之，2015年將是這些監(jiān)管新模式逐漸落地的年份，也是需要制藥企業(yè)高度關(guān)注的。
六．產(chǎn)品并購的洶涌大潮
2010版GMP的實施，對中國制藥企業(yè)，尤其是中小型制藥企業(yè)，產(chǎn)生了很大的影響。那些規(guī)模小、產(chǎn)品簡單或者老舊，盈利能力弱小的企業(yè)，主動或者別動的開始了被兼并和收購的步伐。
為了讓制藥行業(yè)良性發(fā)展，并規(guī)范企業(yè)之間的品種轉(zhuǎn)移工作，CFDA先后頒發(fā)了《國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于做好實施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓有關(guān)事項的通知》和《食品藥品監(jiān)管總局辦公廳關(guān)于實施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作有關(guān)要求的通知》。在這兩份文件構(gòu)成的監(jiān)管模式下，在特殊歷史階段（新版GMP實施過渡期內(nèi)），藥品批準(zhǔn)文化的轉(zhuǎn)讓審評，由省局負(fù)責(zé)審評。
鑒于各省局技術(shù)力量層次不齊，CFDA對各省局進行技術(shù)評估。經(jīng)過評估，山東、上海、江蘇、廣東、浙江、北京等省局或者市局優(yōu)先獲得省級審評權(quán)力。
因為CFDA規(guī)定：注射劑等無菌藥品的技術(shù)轉(zhuǎn)讓補充申請應(yīng)在2014年12月31日前提出，其他類別藥品的技術(shù)轉(zhuǎn)讓補充申請應(yīng)在2016年12月31日前提出，逾期將不予受理。因此2015年度，這類藥品批文的轉(zhuǎn)讓，仍是制藥企業(yè)的關(guān)注點。
七．外資企業(yè)擴張加劇
隨著改革開放，外資制藥企業(yè)以各種形式進入中國市場。從最初的合資模式到現(xiàn)在的獨資模式甚至大舉兼并。近期，德國拜耳兼并滇虹藥業(yè)再次引人關(guān)注。據(jù)行業(yè)人士分析，外資在中國市場的拓展，目前集中于如下領(lǐng)域：OTC市場、中低端醫(yī)械市場、疫苗市場、中藥市場、藥品流通市場。
隨著2010版GMP實施對中小企業(yè)的施加的壓力，外資在中國市場兼并會越來越明顯。因此，2015年也是外資在中國市場更為搶眼的一個年度。
八．2012版GSP對流通領(lǐng)域的深遠(yuǎn)影響
2012年，新版《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》頒布實施。這部規(guī)范對藥品經(jīng)營企業(yè)影響很大。CFDA規(guī)定，2015年12月31日前，所有藥品經(jīng)營企業(yè)無論其《藥品經(jīng)營許可證》和《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書》是否到期，必須達到新修訂藥品GSP的要求。自2016年1月1日起，未達到新修訂藥品GSP要求的，不得繼續(xù)從事藥品經(jīng)營活動。因此2015年對于藥品經(jīng)營企業(yè)，也是GSP認(rèn)證收官年。
新版GSP具有如下特點：
---新版GSP規(guī)范對藥品供應(yīng)鏈實施全過程管理
---實施全面質(zhì)量管理與全員質(zhì)量管理
---新版GSP規(guī)范要求加強現(xiàn)代質(zhì)量管理體系建設(shè)
---新版GSP規(guī)范積極建立質(zhì)量風(fēng)險管理制度
---新版GSP規(guī)范順應(yīng)信息技術(shù)發(fā)展
---突出藥品質(zhì)量安全控制
---新版GSP規(guī)范強化冷鏈管理和監(jiān)控
2015年，新版GSP認(rèn)證收官年，藥品生產(chǎn)企業(yè)和經(jīng)營企業(yè)，都應(yīng)該高度關(guān)注。
九．《藥品管理法》修訂在即
《藥品管理法》是制藥行業(yè)管理的根本大法。目前修訂版是2001年修訂的，這部法規(guī)長期的長期滯后，也導(dǎo)致多個具體執(zhí)行法規(guī)的發(fā)展緩慢。因此說，《藥品管理法》到了必須修改的階段了。
在2014年第26屆全國醫(yī)藥經(jīng)濟信息發(fā)布會上得到的消息，即將修訂的《藥品管理法》包括如下新的變化之處：
---對藥品使用機構(gòu)，例如醫(yī)院的監(jiān)管要加強。
---考慮建立黑名單制度和雙罰制度，一旦出現(xiàn)違反《藥品管理法》的情況，要對企業(yè)和質(zhì)量負(fù)責(zé)人實施兩方面的處罰。
---對近幾年已經(jīng)實施，但是原有法律缺乏的內(nèi)容進行補充完善，例如增加藥品召回制度、藥品出口管理制度、原輔料備案管理制度、互聯(lián)網(wǎng)藥品銷售管理制度等。
---逐步改變監(jiān)管模式，改變重審批、輕監(jiān)管的管理模式。
綜上所述，2015年將會是中國制藥企業(yè)發(fā)展的又一個關(guān)鍵歷史年份。對某些企業(yè)和行業(yè)是機遇，而對另外的企業(yè)就可能是挑戰(zhàn)。無論如何，制藥企業(yè)都需要關(guān)注這些熱點和重點問題，在市場大潮中判斷和權(quán)衡發(fā)展方向，以期取得更好的發(fā)展。
作者：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和并購項目的風(fēng)險管理工作。
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